Стартап Colossal Biosciences, занимающийся борьбой с вымиранием, утверждает, что нашел способ перепрограммировать клетки слонов - технический прорыв, который может привести к возвращению давно исчезнувших млекопитающих.

Чтобы получить так называемых "функциональных мамонтов", ученым Colossal нужно решить целый ряд проблем: внести нужные генетические изменения, вырастить отредактированные клетки в полностью сформированных функциональных мамонтов и найти место, где эти животные смогут процветать. Это долгий и неопределенный путь, но стартап только что объявил о небольшом прорыве, который должен облегчить часть пути вперед.

Ученым из Colossal удалось перепрограммировать клетки азиатского слона в эмбриональное состояние, которое может дать начало любому другому типу клеток. Это открывает путь к созданию спермы и яйцеклеток слонов в лабораторных условиях, а также к тестированию генных изменений без необходимости часто брать образцы тканей у живых слонов. Исследование, которое еще не было опубликовано в рецензируемом научном журнале, будет опубликовано на сервере препринтов Biorxiv.

В дикой природе насчитывается всего от 30 000 до 50 000 азиатских слонов, поэтому доступ к этим животным, а особенно к их сперме и яйцеклеткам, крайне ограничен. Однако Colossal нужны эти клетки, если они собираются придумать, как оживить своих функциональных мамонтов. "Поскольку плодовитых самок слонов так мало, мы не хотим вмешиваться в их репродуктивную функцию. Мы хотим делать это самостоятельно", - говорит Джордж Черч, генетик из Гарварда и соучредитель Colossal.

Клетки, созданные Colossal, называются индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC), и они ведут себя очень похоже на стволовые клетки, находящиеся в эмбрионе. Эмбриональные стволовые клетки обладают способностью давать начало всем видам клеток, из которых состоят организмы, - это качество ученые называют плюрипотентностью. Однако большинство клеток теряют эту способность по мере развития организма. Например, человеческая кожа не может спонтанно превратиться в мышцы или клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кишечника.

В 2006 году японский ученый Синья Яманака показал, что можно взять зрелые клетки и вернуть их в плюрипотентное состояние. Исследование Яманаки проводилось на клетках мышей, но позже ученые продолжили его, получив iPSC для множества различных видов, включая людей, лошадей, свиней, крупный рогатый скот, обезьян и северного белого носорога - функционально вымершего подвида, у которого в природе осталось только две особи, обе самки.

Перепрограммирование клеток азиатского слона в iPSC оказалось сложнее, чем для других видов, говорит Эриона Хисолли, руководитель отдела биологических наук в Colossal. Как и в случае с другими видами, ученые перепрограммировали клетки слонов, подвергая их воздействию ряда различных химических веществ, а затем добавляя белки, называемые транскрипционными факторами, которые включают определенные гены, чтобы изменить функционирование клеток. Весь процесс занял два месяца, что гораздо дольше, чем 5-10 дней, которые требуются для создания мышиных iPSC или три недели для человеческих iPSC.

Эта сложность может быть связана с уникальной биологией слонов, говорит Винсент Линч, биолог развития из Университета Буффало в Нью-Йорке, который не принимал участия в исследовании Colossal. Слоны являются классическим примером парадокса Пето - идеи о том, что очень крупные животные имеют необычно низкий уровень заболеваемости раком, учитывая их размеры. Поскольку рак может быть вызван генетическими мутациями, которые накапливаются по мере деления клеток, можно было бы ожидать, что у животных, у которых в 100 раз больше клеток, чем у человека, риск возникновения рака будет гораздо выше.

Но у слонов уровень заболеваемости раком даже ниже, чем у людей, что удивительно, учитывая их огромные размеры. Одна из гипотез противораковой биологии слонов заключается в том, что они несут множество копий гена, подавляющего опухоли, под названием P53. У людей, напротив, есть только одна копия этого гена.

P53 полезен для здоровья слонов, но это может быть причиной того, что до сих пор ученым не удавалось создать iPSC из слоновьих клеток, говорит Линч. Один из способов работы гена, по-видимому, заключается в том, что он не дает клеткам входить в состояние, в котором они могут бесконечно дублироваться, что является одной из ключевых особенностей iPSC.

Исолли говорит, что ей хотелось бы сократить время, необходимое для создания iPSC слонов, и усовершенствовать процесс, чтобы команда Colossal могла производить их в большем масштабе. ИпСК будут особенно полезны, если ученые Colossal смогут превратить их в сперматозоиды и яйцеклетки, над чем команда Хисолли уже работает. Поскольку запас яйцеклеток и спермы слонов относительно ограничен, одна из проблем, стоящих перед проектом по ликвидации вымирания, заключается в получении достаточного генетического разнообразия для поддержания популяции функциональных мамонтов - если вы создадите их из слишком малого количества особей, вы рискуете столкнуться с негативными последствиями инбридинга. Возможность создавать сперматозоиды и яйцеклетки в лаборатории должна помочь в этом, говорит Черч.

По словам Хисолли, эти клетки также могут быть полезны для работы по сохранению популяции. Компания Colossal сотрудничает с исследователями, занимающимися изучением эндотелиотропного вируса герпеса слонов (EEHV), который является основной причиной смерти молодых азиатских слонов. iPSCs могут стать хорошим способом выяснить, как вирус заражает различные типы клеток. Клетки также пригодятся для проверки того, работают ли те изменения, которые были сделаны в Colossal для получения меха и жировой прослойки, похожих на мамонтов, как надеются ученые.

"Я не сомневаюсь, что, имея достаточно времени и денег, они преодолеют технические трудности, связанные с созданием слона, похожего на шерстистого мамонта", - говорит Линч. Но он не так уверен в экологических преимуществах вымирания". Стартап намерен вывести гибриды слона и мамонта в дикой природе, чтобы воссоздать ту роль, которую когда-то играл мамонт в арктической экосистеме, пася землю и вытаптывая снежный покров, что потенциально замедлит таяние вечной мерзлоты.

"Сколько волосатых азиатских слонов вам нужно, чтобы это сработало?" спрашивает Линч. Действительно ли существует ниша для слонов в Арктике спустя 4 000 лет после того, как здесь в последний раз бродили мамонты, - вопрос, над которым до сих пор бьются специалисты по охране природы. Конечно, ученые могут создать азиатских слонов, похожих на мамонтов, но стоит ли это делать - вопрос открытый.

Ученые компании Colossal будут рады, если дойдут до этого момента. Хотя у них есть iPSC слонов, большая часть работы по созданию гибридов слона и мамонта еще впереди. Они должны выяснить, как создать сперматозоиды и яйцеклетки слонов, внести нужные правки в своих слонов и провести свое творение через 22-месячный период беременности азиатских слонов. А затем они должны проделать это достаточное количество раз, чтобы создать популяцию, которая действительно сможет достичь некоторых из своих экологических целей.

"Это очень важно", - говорит Черч о прорыве в области iPSC. "Это очень большое дело". Если Colossal собирается выполнить свою миссию по устранению вымирания, то впереди будет еще много подобных моментов.